抗真菌药物研究进展

2018-10-10 06:37:13

张致平
近年来随着广谱抗生素、抗癌药物、免疫抑制剂的大量应用、艾滋病的流行(Prevalent),深部真菌感染的发病率与病死率逐年增加。除泛发、顽固难治的浅部真菌病与甲真菌病之外,一般都采用外用药物治疗,深部感染则必需使用系统性抗真菌药。由于临床迫切需要,近年各国进行了大量天然物筛选、设计合成与结构修饰研究,获得了数以百计的具有抗真菌作用的新抗生素与新化合物,其中已有2种抗生素与3种合成药上市供临床应用。近年国内已发表多篇有关抗真菌药物研究与临床应用等方面的综述,本文仅以近年上市的新药为重心,简要评述各类抗真菌药物研究进展。
1抗真菌抗生素
1.1 脂肽类抗生素
微生物(Micro-Organism)产生的环状脂肽棘球康定、纽莫康定、牡仑康定、阿枯菌素、孢利芬净、FR-901469与WF11899A等选择(xuanze)地抑制β-1,3-D-葡聚糖合成(解释:由几个部分合并成一个整体)酶,阻断真菌细胞壁合成。为了增大此等天然物的水溶性,降低毒性,设计合成并筛选出多种半合成脂肽,其中卡泊芬净与米卡芬净已相继上市,还有一些品种正在研究开发中。
1.1.1 卡泊芬净
由纽莫康定B0半合成(解释:由几个部分合并成一个整体)制得,对β-1,3-D-葡聚糖合成酶的抑制活性比原抗生素强70~100倍。具有较强的抗曲霉菌属、念珠菌属与丝状真菌活性,对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。制剂用二醋酸盐单剂静脉滴注70mg,血药浓度12.4g/ml消除半衰期9~10h。适应证为侵袭性曲霉菌病与念珠菌病。在治疗侵袭性曲霉菌病中,对其他药物治疗无效和不能耐受的患者有效率(efficiency)分别为36%和70%,不良反应发生率为13.8%。对念珠菌感染的疗效优于两性霉素B,不良反应发生率明显低于两性霉素B。
1.1.2 米卡芬净
由纽莫康定A0修饰制得。对念珠菌属、曲菌属具有广泛抗真菌作用,对耐氟康唑与依曲康唑的念珠菌亦有作用,但对荚膜组织胞浆菌、新型隐球菌、链孢菌属、毛霉属、皮癣菌属与结合菌亚纲等真菌无作用。每日静脉点滴其钠盐1次,第4天达到稳态,Cmax为10.87Μg/ml,消除半衰期为14.0h。治疗侵袭性曲霉菌病、慢性坏死性曲霉菌病、念珠菌血症与食道念珠菌病等在日本与欧美的有效率(efficiency)分别为71%与89.7%,不良反应发生率各为17.9%与39.0%。
1.1.3 研究开发中的脂肽
经结构修饰,已进入临床试验的品种有:西洛芬净与阿尼芬净等。西洛芬净水溶性极低,毒性较大,已终止开发。阿尼芬净对曲霉属有较强作用,抗念珠菌(fungus)属活性大大高于两性霉素
  B、氟康唑与依曲康唑,口服100mg,消除半衰期长达30h,正在进行Ⅲ期临床试验。FR901469抗念珠菌(fungus)与曲霉菌活性更强,MIC为0.005~0.6g/ml,但对新型隐球菌无作用。水溶性好,正在进行结构修饰。WF11899A抗小鼠白色念珠菌感染疗效优于氟康唑,但体外62Μg/ml出现溶血现象。
1.2 多烯大环内酯类抗生素
近年报道的多烯大环内酯有高轮烯、3841H1、H3、AB023、AB400与TPU-0043等近10种。上海生物发酵展所谓生物工程,一般认为是以生物学(特别是其中的微生物学、遗传学、生物化学和 细胞学)的理论和技术为基础,结合化工、机械、电子计算机等现代工程技术,充分运用分子生物学的最新成就,自觉地操纵 遗传物质,定向地改造生物或其功能,短期内创造出具有超 远缘性状的新物种,再通过合适的生物反应器对这类“工程菌”或“工程 细胞株”进行大规模的培养,以生产大量有用代谢产物或发挥它们独特生理功能一门新兴技术。七烯大环内酯3874H1与H3抗真菌(fungus)谱广,活性稍强于两性霉素B。此外尚未见抗菌(anti-microbial)活性与急性毒性明显优于两性霉素B者。
两性霉素B已应用40余年,抗真菌谱广,对隐球菌、念珠菌、芽生菌、球孢子菌、荚膜组织胞浆菌、孢子丝菌、曲霉、毛霉等引起的内脏或全身感染有确切疗效,缺点是毒副反应较强,但至今依然是治疗全身性真菌病的最有效的药物。为了降低毒副反应,近年开发出3种脂质体制剂。
上述两性霉素B脂质体制剂都显示出与两性霉素B相同的疗效,减轻了两性霉素B的毒性,尤其是肾毒性明显最大化减少,与输液有关的不良反应仍可出现,但发生率比两性霉素B低。两性霉素B脂质纳米球正在研究中。
脂质体制霉菌(fungus)素能保持制霉菌素的抗真菌活性,毒性明显减轻,欧美正在进行Ⅲ期临床试验。
1.3 其他类抗生素
据统计,近10年来,各国报道的新抗真菌抗生素约有174种,化学结构多达30余个类型,其中有一部分抗生素专抗植物真菌,而大多数抗动物真菌的抗生素或因抗真菌谱过窄,体内活性微弱,或因细胞毒性较强等,天然物本身与经过结构修饰的产物,具有发展前景者不多,值得关注的研究有:
1.3.1 抑制真菌细胞壁合成(解释:由几个部分合并成一个整体)的抗生素
β-1,3-D-葡聚糖合成酶抑制剂arborcandinC,fusacandin,papulacandin,chaetiacandin,ascosteroside,enfumafengin,arundifungin,ergokoninA。有几丁质合(属于福利彩票3D术语)成酶抑制剂nikkomycin,FR-900403,guanofosfocin,arthrichitin,phellinsin与作用于甘露聚糖蛋白的物质pradimicin,benaomici等。
1.3.2 抑制真菌蛋白合成(解释:由几个部分合并成一个整体)的抗生素
Sardarin,BE-31405,FR109615,GM-237254,GR-135402与L-793422等。
1.3.3 作用于其他新靶位的抗生素MC305904,XMP-445,PLD-118,aureobasidin,khafrefungin与AKD-2A,UK-2A等。发酵装备展机械搅拌透风发酵装备又称好气性发酵罐,如谷氨酸、柠檬酸、酶制剂、抗生素、酵母等发酵用的发酵罐,好气性发酵需要将空气不断通入发酵罐中,用机械搅拌的方法实现发酵液的充分混合、进行溶氧传质,以供微生物所消耗的氧,同时强化热量传递。
1.3.4 抗真菌增强剂与真菌外排泵抑制剂:抗真菌增强剂有citridones,phenaticacid等,真菌外排泵抑制剂有MC-510027,MC-05172等。
2合成抗真菌药
各国临床应用的合成抗真菌(fungus)药有20余种,其中可用于治疗深部真菌感染的仅有5种:即咪康唑、酮康唑、氟(fluorine)康唑、依曲康唑与氟胞嘧啶。生物发酵技术展现代意义上的发酵工程是一个由多学科交叉、融合而形成的技术性和应用性较强的开放性的学科。发酵工程经历了“农产手工加工——近代发酵工程—— 现代发酵工程”三个发展阶段。咪康唑治疗念珠菌芽生菌、隐球菌、球孢子菌等深部真菌病、需静脉给药、酮康唑用于口服治疗念珠菌、球孢子菌、组织胞浆菌等深部真菌病有一定肝毒性。氟康唑既可口服亦可注射,两种给药途径都表现出良好的体内动态,毒性低,对念珠菌病与隐球菌病有效,但对曲霉菌病无效。依曲康唑非但对念珠菌病与隐球菌病有效,而且对曲霉菌亦有很强作用。氟胞嘧啶用于治疗隐球菌、念珠菌与曲霉菌病,但易出现耐药性。其他药物主要用于皮肤、黏膜浅表真菌感染和阴道念珠菌感染。2000年后上市的合成抗真菌药有3种,可用于深部真菌感染治疗的有2种。
2.1 唑类抗真菌药
2.1.1 近年上市的唑类抗真菌(fungus)药
2.1.1.1 伏立康唑
为氟康唑的进一步的结构修饰物,可注射与口服,抗致病性念珠菌的MIC90为1Μg/ml,与氟康唑相似。对克鲁氏念球菌、脱毛念球菌MIC略有升高,对耐氟康唑的白色念珠菌有活性。对新生隐球菌的MIC90为0.25Μg/ml,对氟康唑无效的曲霉菌属的MIC90<0.5Μg/ml,与依曲康唑相似,比两性霉素B强,对耐两性霉素B的曲霉菌仍有活性。对荚膜组织胞浆菌、皮炎芽生菌、足分支霉属、粗球孢子菌、巴西副球孢子菌、丝状子囊菌、马拉色菌属、甑氏菌属、啄枝孢菌属等真菌也有抗菌活性。口服200mg,bid;Cmax2.1~4.8Μg/ml,Tmax2h,t1/2为6h,在肝脏被细胞色素P450代谢,主要以代谢产物排除(Remove),仅有1%以原药由尿排除。用于念珠菌属与曲霉菌属引起的感染,对其他抗真菌药无效的100例患者的有效率70%。
2.1.1.2 磷氟康唑为氟康唑的前药,水溶性好,静注后在体内迅速水解出氟康唑,t1/21.5~2.5h,脑脊液中浓度为血药浓度的52%~62%,尿中排除的氟康唑为给药剂量的85.6%,蛋白结合率77.7%~93.8%,主要适应证为念球菌(fungus)属与隐球菌属真菌引起的真菌血症、呼吸器、消化道、尿路真菌病、真菌腹膜炎(peritonitis)与真菌脑膜炎等,每日静注1次。
2.1.2 研究开发中的唑类抗真菌药
继续在唑类,尤其三唑类中,寻找更安全、有效的新化合物正在研究开发中的化合物。
2.2 其他类合成抗真菌(fungus)药
利拉萘(nài)特为硫(化学符号:S)代氨甲酸(化学式HCOOH)酯衍生物(Derivatives),抑制真菌(fungus)麦角甾醇合成(解释:由几个部分合并成一个整体),对发癣菌属、小孢霉属与表皮癣菌属等丝状真菌有很强活性。药用2%乳膏,每日涂抹1次,治疗发癣菌病与皮肤真菌感染,副作用低微。
真菌细胞与哺乳动物细胞虽同为真核细胞,但随着科学技术的进步仍可设法找出差异,相信通过努力应该能发现不同的作用靶位,筛选出选择(xuanze)性更好的杀伤病原性真菌的药物。